金沢医科大学生理学I講座などとの共同研究、"Spatiotemporal development of the neuronal accumulation of amyloid precursor protein and the amyloid plaque formation in the brain of 3xTg-AD mice"（3xTgマウスの脳におけるアミロイド前駆タンパクの神経での集積とアミロイド斑の形成の時空間的な広がり）がHeliyon誌に掲載されました。
Collaborative work with groups in Kanazawa Medical University, titled "Spatiotemporal development of the neuronal accumulation of amyloid precursor protein and the amyloid plaque formation in the brain of 3xTg-AD mice" is published online in Heliyon journal.
論文の筆頭・責任著者は金沢医科大学生理学I講座特命教授の小野宗範博士で、伊藤は第2著者として小野さんのサポートを行いました。
The first and lead author is Dr. Munenori Ono, the professor of Department of Physiology of Kanazawa Medical University, and Ito is the second author and supported Dr. Ono.
アルツハイマー病の原因として強く疑われているのがアミロイド斑形成で、これは脳での正常機能に関係すると思われるアミロイド前駆タンパク（APP）から切り出されたアミロイドβが凝集したものです。アミロイド斑やアミロイドβの凝集によって神経細胞の活動が阻害されて神経細胞死が引き起こされ、神経細胞の数が神経回路の正常機能を維持するのに必要な数を下回ってしまうと見当識障害のようなアルツハイマー型認知症の症状があらわれてくると考えられています。つまり、症状が発生するかなり前からアミロイドβやアミロイド斑の集積が起こっているのです。アミロイド斑が記憶に深いかかわりを持つ海馬で集積が起こりやすいことは昔から知られていましたが、アルツハイマー病の症状は記憶障害にとどまらず多様です。これは海馬以外でのアミロイド斑形成と関係があるのかもしれません。集積が脳のどこで、いつから起こりやすいのかを明らかにすることでアルツハイマー病の病態やその進行について理解を深めることができると考えられます。
The main cause of Alzheimer disease is strongly presumed to be the formation of amyloid plaques. The plaque is consisted of accumulated amyloid-beta, which is excised from amyloid precursor protein (APP). Amyloid plaques and accumulated amyloid-beta have toxicity to neurons, and when the number of neurons is reduced the limit for keeping normal function, symptoms of dementia, such as disorientation, begin to emerge. Thus, before the emergence of symptoms, accumulation of amyloid-beta and formation of plaques already occur. It is well known that accumulation of amyloid plaques is hippocampus is highly correlated with
本研究では、アルツハイマー病のモデル動物として広く使われている3xTgマウスを用いました。この動物にはヒトの家族性アルツハイマー病にみられる（ヒト由来）変異型APPが導入されていて、4ヵ月令ごろから認知機能に障害がみられることが知られています。この動物のヒト由来APPの発現の全脳分布をオスとメス、0.5ヵ月令から12ヵ月令まで調べ、代表的な脳領域について、モデリングによって年齢や性別によるAPPの集積の時間的変化を定量的に解析しました。
APPはまず海馬で極めて早期（＜1ヵ月令）に集積し、大脳新皮質に広がっていきました。これに対応して、アミロイド斑は海馬に9－12ヵ月令で出現した一方、大脳新皮質ではあまり見られませんでした。メスは全般にAPP陽性細胞やアミロイド斑の数がオスより多くみられました。興味深いことに、APP陽性細胞はないがAPP陽性の神経軸索が豊富に存在する外側中隔核や橋核でもアミロイド斑が見られたことで、これは別の場所で作られたAPPが軸索で運ばれてきてその末端でもアミロイド斑を作ることを示唆しています。大脳新皮質以外でも脳の様々な部位でAPPの集積がみられることも明らかになり、この動物が示す多様な症状の原因になっているかもしれません。
APPSWE developed firstly in the hippocampus from a very early age (<1 month) and proceeded slower in the isocortex. In line with this, the hippocampus was the first region to form amyloid plaques at the age of 9–12 months, while amyloid plaques were rarely observed in the isocortex. Females had more APPSWE-positive somata and plaques than males. Furthermore, amyloid plaques were observed in the lateral septum and pontine grey, which did not contain APPSWE-positive somata but only the APPSWE-positive fibers. These results suggested that neuronal accumulation of APPSWE, both in somatodendritic and axonal domains, is closely related to the formation of amyloid plaques.
